| Sumario: | Las colinesterasas representan el principal blanco molecular en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA), mediante el uso de inhibidores. La acetilcolinesterasa (AChE) resulta de interés particular ya que participa tanto en la hidrólisis de la acetilcolina mediante su sitio catalítico como en la formación de las placas seniles mediante su sitio aniónico periférico (PAS), cuya inhibición se considera la estrategia principal para el
tratamiento. Algunos péptidos inhibidores fueron hallados en pieles de anfibios.
En este trabajo, se estudió un péptido inhibidor (Hp-1935) aislado de Hypsiboas pulchella,
anuro del Litoral argentino. A partir de su secuencia (19 aminoácidos) se diseñaron 5
análogos más cortos para encontrar la región más importante en la inhibición y se
sintetizaron mediante síntesis en fase sólida Fmoc. Se determinó el mecanismo inhibitorio
del Hp-1935 y su Ki con ensayos enzimáticos cinéticos y estudios de docking flexible. Se
realizaron además ensayos inhibitorios de punto final con todos los péptidos para determinar
capacidad inhibitoria y CI50. Se estimó la citotoxicidad de las secuencias con ensayo de lisis
de eritrocitos humanos.
Se encontró que el mecanismo inhibitorio del Hp-1935 es de tipo no competitivo con una Ki
de 85,18 μM (73,7-99,2) y el sitio de interacción es el PAS. El péptido inhibió la enzima entre
84,4% y 26,0% con una CI50 de 99,17μM (81,47-120,71). Entre los análogos hay uno que
conserva el 81,3% de capacidad inhibitoria a 400μM y corresponde a la región central. Este
péptido no resultó hemolítico, al igual que el Hp-1935. Estos resultados proponen al Hp-
1935 y al péptido correspondiente a su región central como buenos candidatos para el
desarrollo de nuevo fármacos para el tratamiento de la EA.
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